Evidence Based Medicine, Real Life Medicine, Real World Evidence: da dove partire e dove arrivare? Editoriale pubblicato sul Bollettino dell'Ordine dei medici della Provincia di Perugia n 1/18

Evidence Based Medicine, Real Life Medicine, Real World Evidence: da dove partire e dove arrivare?

Sono perfettamente consapevole che mi sto addentrando in un argomento per me poco consueto e per certi aspetti anche abbastanza ostico. Non nascondo che sono sempre stato poco affascinato dai numeri e dalle cosiddette scienze della natura mentre invece, forse per predisposizione familiare, sono sempre stato più ben disposto per le cosiddette scienze umane. Anche la scelta di fare il medico di famiglia, in un periodo in cui era ancora abbastanza possibile poter scegliere quale professione medica fare, riflette questa mia inclinazione più rivolta alla relazione, a contestualizzare in un'ottica di vita reale i problemi di salute di un essere umano cercando di mediare, quanto più possibile, tra la soggettività del singolo e la presunta oggettività della medicina come scienza e disciplina.

Innanzitutto premetto che ho sempre visto e giudicato positivamente, per quel poco che può contare il mio giudizio, la Medicina Basata sull'Evidenza: come poter rinunciare ai risultati degli studi clinici randomizzati e controllati che hanno l'obiettivo di validare gli esiti di un intervento farmacologico o di una terapia?

La mia memoria torna indietro nel tempo. Ai tempi delle calcitonine spry nasali, alle citicoline che ringiovanivano il cervello e ai gangliosidi che ricostruivano la guaina melinica delle fibre nervose rovinata da Herpes Zoster e compressioni meccaniche. Ai tempi in cui in Italia bastava che qualche clinico blasonato presentasse una ricerca su una ventina di pazienti senza nessun gruppo di controllo e il farmaco veniva registrato e rimborsato dal SSN. Con l'avvento dell'EBM questo scempio è finito e adesso se un nuovo farmaco viene commercializzato ha superato senza dubbio il vaglio delle prove di efficacia. Non tutti i problemi però sono stati risolti. Sappiamo tutti che i pazienti arruolati nei clinical trials sono dei pazienti che possiedono alcune caratteristiche precise: giovani adulti, maschi, in mono terapia e in mono patologia. Sono pazienti che nel 2018 e alle nostre latitudini quasi non esistono più, per cui ogni volta che vedo la terapia di un mio paziente medio, ultraottantenne, con quattro o cinque malattie e che prende sei o sette farmaci, faccio mille scongiuri perché non sono assolutamente in grado di sapere quali potranno essere le conseguenze reali di tali misture nel lungo periodo. Per fortuna nostra, fatemi dire cinicamente, che essendo tutti di età avanzata, l'osservazione nel lungo periodo rimane molto spesso  un concetto teorico.

S’inizia, pertanto, a parlare sempre più degli studi di Real Life che in pratica sono dei registri in cui sono riportati i dati delle cartelle cliniche di migliaia di pazienti reali contenuti in grandi data base. I dati provenienti dai registri permettono

di avere informazioni rilevanti su grandi numeri e per tempi anche prolungati, a volte per oltre dieci anni (studi longitudinali). Ogni paziente è registrato con tutti i suoi dati clinici, le sue comorbidità e la sua eventuale politerapia ed è possibile pertanto fare una fotografia sulla reale efficacia del farmaco in termini di miglioramento clinico, di monitoraggio di eventuali effetti collaterali che non si erano presentati durante la sperimentazione. Per questo motivo gli studi osservazionali condotti in contesti real life rappresentano un importante complemento agli studi controllati randomizzati.

Sono indispensabili soprattutto per le patologie croniche che richiedono  terapie croniche, per valutare quanto ci si guadagni in termini di sopravvivenza e quanto queste terapie siano tollerate. Volendo semplificare con l'EBM si valuta l'efficacy, l'efficacia in condizioni ideali, mentre con l'RWE si valuta l 'effectiveness, l'efficacia in condizioni reali.

Per dovere di precisione, sul documento (Aprile 2017)  Real World Evidence: considerazioni e proposte da un network di società scientifiche, (https://sifwebsite.s3.amazonaws.com/uploads/position_paper/attachment/135/sif_position_paper_rwe_apr17.pdf) leggo che " le fonti dal mondo reale sono molteplici: trial clinici pragmatici, ovvero studi clinici randomizzati che, con l’obiettivo di mimare le condizioni di vita reale, utilizzano criteri di inclusione/esclusione dei pazienti meno rigidi rispetto ai convenzionali RCT preregistrativi, e considerano esiti il cui impatto clinico sia più vicino possibile a quello osservato nella pratica clinica.

Dati osservazionali da studi di coorte prospettici che, rispetto agli RCT, non prevedono la randomizzazione dei pazienti ma, per il resto ne conservano principi, metodi ed obiettivi.

Tali fonti hanno due caratteristiche: presuppongono la raccolta prospettica dei dati (ovvero quando lo studio è pianificato non si sono ancora verificati né l’esposizione alle cure né gli esiti di interesse) e sono fonti primarie (ovvero i dati sono raccolti per rispondere ad uno specifico quesito clinico)......Diverso è il discorso per le altre fonti di RWD quali: flussi correnti propri del SSN (i cosiddetti database amministrativi) che includono i flussi con i quali regioni e provincie autonome amministrano il sistema di rimborsi ai servizi accreditati dal SSN che erogano le cure, ad esempio il database su: la farmaceutica territoriale, le prestazioni di assistenza farmaceutica in distribuzione diretta, le schede di dimissione ospedaliera, gli accessi in pronto soccorso, le prestazioni ambulatoriali, altri tra i quali l’assistenza al parto (scheda CEDAP), le vaccinazioni e ogni altra forma di assistenza garantita dai Livelli Essenziali di Assistenza (LEA), i flussi relativi ai dispositivi medici nell’ambito della Classificazione Nazionale dei Dispositivi Medici

 Altre fonti istituzionali come i registri AIFA dei farmaci sottoposti a monitoraggio, surveys ISTAT (indagini multiscopo, indagini sullo stato di salute, censimento di popolazione), registri e surveys gestiti dall’Istituto Superiore di Sanità (registri patologie, indagini sullo stato di salute), database curati/gestiti da INAIL, INPS;

 Fonti non istituzionali tra le quali registri di patologia con base di popolazione, ambulatoriale o ospedaliera, surveys campionarie, networks di medici di medicina generale e di pediatri di libera scelta, ecc.

Rimando alla lettura completa di questo interessante documento per approfondire i problema dei dati della vita reale: vantaggi, criticità, limiti e validità, ma è chiaro che oramai si stanno creando dei Big Data che sono e saranno sempre più una fonte infinita di informazioni da cui trarre poi comportamenti e scelte.

Un dato che emerge in maniera costante, prepotente e quasi monotona dalla disamina di tali  fonti è quello della scarsa aderenza alla terapia farmacologica da parte dei pazienti. Il dato è globale e costituisce quasi un'emergenza. Già nel 2003 l'Organizzazione Mondiale della Sanità aveva pubblicato un report in cui si sottolineava come nei paesi occidentali l'aderenza alle terapie croniche non superasse il 50% e a distanza di diversi anni la situazione non sembra migliorare. I dati italiani Osmed ( osservatorio sull'impiego dei medicinali) relativi al 2011 indicano come l'aderenza alla terapia dell'ipertensione arteriosa non superi il 58% in pazienti sani, per non parlare  poi della terapia anti dislipidemica che non arriva al 32% in soggetti con rischio moderato, mentre si attesta al 48% con rischio alto.

Difronte a questi numeri, l'indicazione più logica da trarre sarebbe quella investire  energie e risorse per far in modo che i pazienti aderiscano alle indicazioni terapeutiche dei propri medici. Che ti fanno invece oltre oceano? Nel mese di novembre u.s. al congresso dell'American Haert Association vengono presentate e pubblicate in contemporanea su Hypertension e  Journal of the American College of Cardiology,  le nuove linee guida sull’ipertensione americane (AHA, ACC) che abbassano il livello di normalità, non più 140/90, ma a 120/80 mmHg.

Le stime che vengono fatte, sono un aumento della popolazione ipertesa rispetto a quella totale dal 32% al 46%, gli ipertesi sotto i 45 anni triplicheranno e sempre in questa fascia di età raddoppieranno le donne considerate affette da ipertensione.

 Non sono assolutamente in grado di poter entrare nel merito degli studi ONTARGET e SPRINT che hanno condizionato tale cambiamento, ma volevo fare alcune considerazioni.

I fautori di tali nuove linee guida rispondono all'accusa di favoreggiamento delle case farmaceutiche con il fatto che viene proposto solamente il consiglio di cambiare stile di vita al rilievo di questi nuovi valori. Grazie! Non credo che ci sia medico al mondo che non proponga questo in prima istanza, ma poi? Per quelli che già sono in terapia? Ci dovremo comunque adeguare con l'impiego di ulteriori farmaci. Tutti sappiamo quanto sia piuttosto facile abbassare la pressione da 180 a 150, ma quanto poi non sia molto semplice scendere ulteriormente sotto i 140, pensiamo poi arrivare a 120! Come pensiamo che sarà l'aderenza?

Lasciatemi proseguire con qualche mia  "divagazione" ( come le chiamano spesso, per prendermi in giro alcuni miei amici colleghi) epistemologica. La EBM è un tipico esempio di metodo scientifico induttivo, dal latino inductio, dal verbo induco, termine che significa letteralmente "portar dentro", ma anche "chiamare a sé", "trarre a sé", è un procedimento che partendo da singoli casi particolari cerca di stabilire una legge universale. Detto in altre parole  poggia su un paradigma teorico che la realtà debba essere scoperta per mezzo di esperimenti e ricerche sempre più precisi e misurabili.

Come si collocano, invece, i dati della RWE? Non è semplice dirlo! Partiamo da una mole di dati, da un elenco di numeri e situazioni allineati per categorie rigide: età, sesso, malattie codificate secondo una classificazione internazionale, farmaci e tutta un'altra serie di registrazioni cui bisogna dare un senso, un significato che permetta poi un'inferenza. Che cosa sono però in estrema analisi questi numeri? Che cosa rappresentano se non uomini con tutti gli attributi propri dell'umanità? Potremmo, pertanto, considerare qualsiasi numero di queste liste  come una sintesi di un'intera vita, o di un periodo della vita di un essere umano con tutte le sue paure, ansie, errori, speranze, incertezze...ma vere, concrete, spaccati di vita reale. E allora? Quale il senso, quale indicazione è possibile ricavare? Meglio. Quale approccio dovremmo usare per interpretare questi numeri che sono espressione di esseri viventi? Forse, come suggerisce Gregory Bateson, si dovrebbe procedere per "abduzione" che è una forma di ragionamento per cui" una somiglianza tra due termini propone ulteriori somiglianze", la capacità di mettere in parallelo diverse forme o pattern e di individuare nuove similitudini. Volendo essere sintetici potremmo dire che l'abduzione parte da alcuni fatti di vita reale, prendiamo il dato di aderenza nel nostro caso, e cerca attraverso analogie e metafore di trovare delle regole, delle relazioni che riescano a spiegarli, in pratica a formulare  una teoria a ritroso e forse questa è l'unico approccio possibile per poter spiegare fenomeni complessi quali il comportamento umano. Concedetemi a questo punto di chiudere con una provocazione. E' giusto in un 'ottica abduttiva che origina dalla vita reale l'avere abbassato i livelli di normalità dei valori pressori?